JAK-STAT细胞信号通路不仅对细胞信号转导有着重要作用，同时对炎症、血液病、癌症的发生等都有影响。这个通路几乎与人体的各项生理功能都相关，是较为上游的细胞通路，许多细胞因子都能激活该信号通路，因此该通路的发现被美国《Science》杂志列入1993年“年度十大科学突破”。在华人科学家群体公认华人学者傅新元教授是JAK-STAT通路的最早发现者。

傅新元教授是江苏南京人，1982年考入复旦大学，师从我国遗传学奠基人谈家桢教授。八十年代为了给祖国培养科学人才，李政道教授发起了中美物理类研究生项目（CUSPEA）。与此同时华人生物学家吴瑞主导组织实施了中美生化和分子生物学交换计划（CUSMBEA），该项目选拔了国内优秀学生赴美国留学，CUSMBEA项目一共进行了六届，400多位研究生远赴大洋彼岸求学。这个项目给我国培养了一大批生命科学领域的优秀人才，其中数位成为了国际顶尖的知名学者，除傅新元教授外有知名生物化学专家俞强、哈佛医学院终身教授、美国科学院院士袁钧瑛、美国科学院院士董欣年、中国科学院外籍院士王小凡等。

JAK-STAT通路的发现过程是极为艰辛的，1988-1991年，傅新元教授以博士后的身份在洛克菲勒大学的达内尔教授的实验室中工作，他用传统的生物化学方法从海拉细胞里纯化ISGF3 complex，在冰冷的实验室从三千升干扰素处理激活的海拉细胞中，最终提取了10微克的蛋白，由此，STAT蛋白家族走上了历史舞台。1990年，傅新元教授以ISGF3多肽发现作为主题的论文发表在美国科学院院报上。1991年傅新元教授的导师达内尔让Chris Schindler参与到他的工作中，重新利用傅新元教授1990年发表的论文上的方法重新提取ISGF3蛋白（p91，113）。1992年，傅新元教授克隆出p91和p113的cDNA，发现它们是新的基因家族，于是先后投到Science和Cell杂志，但审稿无果。随后，达内尔将其投稿至PNAS杂志。在那篇文章中，傅新元提出了转导刺激以及信号变换，之后达内尔在此基础上，将其拼成STAT。

图1 | 傅新元教授1989年在美国纽约洛克菲勒大学James Darnell实验室

1992年2-3月，傅新元教授随后在西奈山医学中心工作时发现了p91和p113蛋白含有一种新的酪氨酸激酶结合的保守序列：SH2结合域，该分子能够调控STAT通路，进而调控基因的表达和信号转导。1992年7月24日，傅新元以唯一作者的身份将这项工作发表在Cell杂志上。这一篇文章在现在看来标志着JAK-STAT通路的发现。虽然JAK-STAT通路发现这一成就的归属仍存在分歧，但不可否认的是傅新元教授在其中做出了卓越的贡献。

JAK-STAT通路的实现由三个部分组成，最上层是酪氨酸激酶受体，中间是酪氨酸激酶JAK，下方是转录因子STAT，这三个部分各司其职能够实现对细胞各项生物学功能的深刻影响。其中受体处于细胞膜外，当细胞因子与受体结合，受体被活化后，处于细胞膜内的JAK激酶接受到信号迅速磷酸化，并进一步将细胞内部的STAT分子磷酸化，STAT是一直在细胞浆中“闲逛”的分子，一旦被JAK“召唤”，便会立刻进行磷酸化武装，形成二聚体通过进入细胞核影响细胞转录实现生理功能。

图2 | JAK-STAT的作用机理

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。

STAT是JAK激酶的底物和下游信号分子，同时肩负着调节基因转录和信号传导的双重任务。STAT以二聚体的形式存在于细胞质内，STAT是个大家族，分别有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6共7种亚型，STAT的蛋白由6个功能区组成，这几位成员虽然来自一个家族，但成员之间的差异很大，可以调节不同的转录。其中STAT1和STAT3抑制剂是目前研发的重点，在肿瘤、白血病等疾病的研究中显示出有一定的治疗作用。

目前JAK-STAT传导机制为原理的获批药物共有7个，适应症以类风关为主。JAK抑制剂在RA领域的成功应用，具有非凡的意义。RA是一种自身免疫性疾病，这种全身性慢性疾病会逐步侵犯患者全身关节，对关节软骨和关节囊造成损伤，到晚期患者不但会全身关节变形，身体其他器官也会造成病变，非常痛苦，被称为“不死的癌症”。目前RA的治疗手段还极为有限，阿达木单抗的出现曾经给该领域的治疗照亮了前路，阿达木单抗作为全球首个治疗多种自身免疫性疾病的全人源TNF-α单克隆抗体，是迄今为止最成功的的生物制剂，连续数年登顶全球最畅销药物，年销售额约为200亿美金。但阿达木单抗的给药方式是注射，影响了病人的依从性，并且有相当比例的病人并没有显著疗效或者用药一段时间后出现耐药反应，RA治疗需要新的疗法补充。JAK抑制剂如托法替布被美国FDA批准上市，联合甲氨蝶呤治疗能够在RA适应症取得较好疗效，并且是口服用药方式，目前已在50多个国家获批用于治疗RA。JAK抑制剂打破了传统风湿类药物和生物药的治疗途径，未来将是阿达木单抗最大的竞争对手。与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎治疗提供了新的治疗策略。

除此之外，JAK-STAT作为靶点的在研药物众多，适应症范围很广，包括免疫、炎症和抗癌。

 1. Tofacitinib 

中文名枸橼酸托法替尼，由辉瑞公司研发，于2012年11月6日获得美国FDA批准上市，之后于2013年3月25日获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。Tofacitinib为JAK抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。该药用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。

与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物(first-in-class drug)。

 2. Ruxolitinib 

由Incyte和诺华联合开发，于2011年11月16日获得美国FDA批准上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月23日获得EMA批准，后又在2014年7月4日获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。

Ruxolitinib为JAK1及JAK2的抑制剂，适用于中等或高危骨髓纤维化的治疗，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化患者。骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)，已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个JAK2 V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给予Ruxolitinib可预防脾肿大，脾中JAK2 V617F突变细胞优先减少并能减低循环炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)。

 3. Peficitinib 

JAK1及JAK3抑制剂，Peficitinib最初由安斯泰来公司研发，2012年授权给Janssen，但是该授权协议于2015年终止。Peficitinib (ASP015K，JNJ-54781532)是一种新型口服的Janus激酶(JAK)抑制剂，Peficitinib抑制JAK1，JAK2，JAK3和TYK2酶活性，IC50分别为3.9，5.0，0.71和4.8nM。2019年3月29日，日本PMDA批准Peficitinib hydrobromide (Smyraf®)用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿性关节炎。Smyraf®的获批为常规方案无效的患者提供了新选择。Peficitinib是一种多靶点抑制剂，通过抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病发作。

JAK-STAT是古老而神奇的信号通路，研究表明该通路和肿瘤、血液疾病、类风湿关节炎、强直脊柱炎、红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病有关。

JAK抑制剂已经在治疗炎症和自身免疫性疾病中表现出了巨大的潜力，目前有托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼等产品在海内外获批上市，全球年销量已经超过50亿美金。JAK抑制剂也受到了大厂的研发团队青睐，成为全球创新药热门研发方向，辉瑞、礼来、艾伯维、恒瑞等在炎症、自身免疫疾病、抗肿瘤和近期的抗新冠方向有数十个品种在研。

JAK-STAT是较为上游的细胞信号通路，因此JAK抑制剂对于人体的生理活动覆盖面较大，JAK抑制剂使用会出现类似于贫血和血栓副作用，FAD出示了黑框警告。未来对于STAT或通路更下游作为靶点进行新药研发有望克服现有JAK抑制剂的缺陷，在保证药物有效性的前提下减少副作用，成为更安全的用药方案，我们期待由华人科学家发现的这一细胞信号通路能够在药物研发领域继续绽放光彩！