国产首个JAK抑制剂Pre-NDA，市场向阳而生

来源：药研网  发布时间：2022/6/22 12:24:08  浏览：111

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6月21日晚，泽璟制药宣布自主研发的 1 类新药盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化的 III 期临床试验完成了预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）对结果审核后判定ZGJAK016试验达到预设的主要终点。

泽璟将向CDE提交新药上市申请前（Pre-NDA）的沟通交流申请，加快推进盐酸杰克替尼片的上市进程。

今年4月，辉瑞abrocitinib在中国获批上市；6月13日，美国FDA宣布批准礼来和Incyte的口服JAK抑制剂Olumiant上市，用于治疗严重斑秃成人患者，这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法；6月15日，CDE官网公示，将辉瑞Ritlecitinib纳入突破性疗法。

自2011年全球首个JAK抑制剂磷酸芦可替尼上市以来，这个靶点的光环就从未褪去。

靶点概览    

JAK（Janus Kinase）属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由 JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2 组成。细胞因子种类非常繁多，对细胞生长、造血、免疫和炎症具有广泛的影响。

细胞因子和细胞膜上 I/II 型细胞因子受体的胞外结构域结合，启动信号传导，促进受体二聚化，随后该信号传递到细胞内结构域（ICD），导致 JAK 激酶的磷酸化。JAKs通过受体中两个不同的保守基序与 ICD 的膜近端区域作用，两个基序分别是一个富含脯氨酸的片段（Box1）和一个疏水片段（Box2）。JAKs将 ICD 内的酪氨酸残基磷酸化，该磷酸化位点成为 STAT 转录因子的对接位点并将其招募，随后 JAK 将 STAT 磷酸化，导致STAT二聚化并转移到细胞核，启动相关基因的转录。

JAK/STAT信号通路

不同的 JAK 和 STAT 被不同的配体激活。细胞因子及其受体是 JAK/STAT 通路的主要激活因子。GH、Epo 和 Tpo（血栓生成素）类激素通常会刺激 JAK2 以及 STAT3 和 5 的激活。RTK（受体酪氨酸激酶）通常激活 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，但过度激活时也可以诱导 JAK/STAT 通路。基于 JAK 激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1 已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2 已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3 已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点；TYK2 主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T 细胞白血病相关。

市场现状  

基于丰富的疾病谱，全球已上市JAK抑制剂2021年市场规模已达到近90亿美元，目前Jakavi/Jakafi、Xeljanz、Olumiant和Rinvoq多方割据，艾伯维的Rinvoq大有后来居上之势，有望在近年取代辉瑞Xeljanz成为新任领头羊。

已上市JAK抑制剂销售额（单位：亿美元）

JAK抑制剂未来市场广阔。以JAK1抑制剂为例，根据弗若斯特沙利文分析，2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为 55 亿美元，预计到2024年和2030年快速增长至 192 亿美元和 305 亿美元，2019-2024年及2024-2030年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。

国内自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019年约为4亿元人民币，预计到2024年能达到100亿人民币。

中国JAK1抑制剂市场规模（单位：十亿元）

普遍问题    

尽管JAK抑制剂具有可观的临床价值，但屡屡出现的安全性问题（主要是心血管不良事件和恶性肿瘤）使得监管机构对该类药物的适应症扩展和新药申请审查愈加谨慎，多个药物遭到延迟审查决定：

发展方向     

相较于第一代抑制剂对于JAK家族成员都产生抑制效果，第二代JAK抑制剂（以Rinvoq、Fedratinib和Abrocitinib为代表）可以选择性地抑制JAK家族成员，能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响，临床疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低。

因此，更高选择性的JAK抑制剂无疑成为未来同类产品开发的重要方向。除了提高选择性外，JAK抑制剂还发展出了一些其他方向：

开发多靶点药物   不仅抑制 JAK/STAT 通路，还可以拓展至抑制其他途径。例如Fedratinib 是一种 JAK2 抑制剂，同时还能抑制 FLT3 的活性，目前已被 FDA 批准用于治疗骨髓纤维化；Gusacitinib 除了抑制 JAK 家族外，还能抑制 SYK2；处于临床研究的抑制剂 ritlecitinib 可以对 JAK3/TEC 双靶点同时产生抑制作用。

JAK 抑制剂的局部疗法   除了全身免疫疾病疗法，局部疗法也是 JAK 抑制剂的重要发展方向。JAK1/3 抑制剂 ATI-1777 能选择性地作用于肠道，而对于全身作用较小；JAK3/SYK2/ARK5多靶点抑制剂 OST-122 是一种肠道选择性药物，目前处于2期临床阶段，用于治疗溃疡性结肠炎。

国内布局    

国内布局JAK的企业众多，适应症主要围绕自免领域疾病展开：

不难发现，进度较快的几款药在适应症上各有侧重，上市初期应该还能相安无事，各自扩大战果。而后医保目录无疑是兵家必争之地，辉瑞的Xeljanz在2019年进入医保，2020年销量超1亿元，同比飙升259.40%，而2021仅半年时间，销量就突破亿元大关，同比增长79.28%。

泽璟制药杰克替尼

杰克替尼(jaktinib)是泽璟制药自主研发的广谱激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶 JAK1、JAK2、JAK3 以及 TYK2 等，包含有片剂和乳膏两种剂型。

本次Pre-NDA申请的适应症为中、高危骨髓纤维化，此前 II 期开放、随机、多中心的ZGJAK002研究中, 全国 21 家中心招募了包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（Post-PV-MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（Post-ET-MF）的患者；且根据动态国际预后评分系统（DIPSS-Plus）为中危-2 或高危的患者，或中危-1 伴有症状性的脾或肝肿大的患者，需要治疗的患者按 1:1 随机分为两组，分别口服盐酸杰克替尼片 100mg 每日两次（BID）或200mg 每日一次（QD），直至发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为：治疗24 周时，脾脏体积较基线时缩小 ≥ 35%的患者比例（SVR35）；关键次要终点包括：治疗 24 周时：（1）骨髓增生性肿瘤症状评估总评分（MPN-SAF-TSS）降低 ≥50%的患者比例；（2）红细胞输注和血红蛋白的改善；（3）安全性。有效性分析集为意向分析集（ITT）。

结果显示，盐酸杰克替尼片治疗 24 周，100mg BID 组和200mg QD 组 SVR35 的比例分别为 51.9%（27/52）和 30.8%（16/52），组间差异有统计学意义，100mg BID 组显著优于 200mg QD 组。治疗 24 周后，合计 87 例患者出现不同程度的脾脏体积缩小。两组合计的 TSS 评分降低 ≥50%的患者比例均超过一半，100mg BID 组和 200mg QD组的比例分别为 57.7%（30/52）和 53.8%（28/52），组间无统计学差异。两组平均TSS 下降百分率分别为 53.03%和 35.87%。治疗24 周后，合计 84 例患者的疾病相关症状得到改善。盐酸杰克替尼片可改善贫血，合计 49 例基线血红蛋白≤ 100g/L 且输血非依赖的患者中，16 例患者经杰克替尼治疗后血红蛋白升高至少 20g/L。此外，输血依赖的患者数量也由基线时的 5 例降为 3 例。

在安全性方面，总体而言，盐酸杰克替尼片在中国中、高危骨髓纤维化患者中是安全和耐受的。所有受试者中，97.1%发生了不良事件（ADR），其中36.5%发生≥3 级的ADR。12 例受试者因 ADR 导致退出研究。治疗期间最常见的不良事件（TEAE）大多为1 级或 2 级，其中，血液学不良事件有贫血（51.0%）、血小板减少症（41.3%）和中性粒细胞减少（21.2%），≥3 级的血液学不良事件发生率低；最常见的非血液学 TEAE为上呼吸道感染（27.9%）、血肌酐升高（26.9%）、谷丙转氨酶升高（22.1%）和胆红素升高（19.2%）。

杰克替尼表现出突出的疗效和安全性，有望为中、高危骨髓纤维化患者带来福音。